Je premier génome humain a été cartographié en 2001 dans le cadre du projet du génome humain, mais les chercheurs savaient qu’il n’était ni complet ni totalement exact. Aujourd’hui, les scientifiques ont produit le génome humain le plus complètement séquencé à ce jour, comblant les lacunes et corrigeant les erreurs de la version précédente.
La séquence est le génome de référence le plus complet pour tous les mammifères à ce jour. Les résultats de six nouveaux articles décrivant le génome, qui ont été publiés dans La sciencedevrait conduire à une meilleure compréhension de l’évolution humaine et potentiellement révéler de nouvelles cibles pour lutter contre une multitude de maladies.
Un génome humain plus précis
« Le projet du génome humain s’est appuyé sur l’ADN obtenu par des prises de sang ; c’était la technologie à l’époque », explique Adam Phillippy, responsable de l’informatique du génome à l’Institut national de recherche sur le génome humain (NHGRI) des National Institutes of Health et auteur principal de l’un des nouveaux articles. « Les techniques de l’époque introduisaient des erreurs et des lacunes qui ont persisté toutes ces années. C’est bien maintenant de combler ces lacunes et de corriger ces erreurs.
“Nous avons toujours su qu’il manquait des pièces, mais je ne pense pas qu’aucun d’entre nous ait apprécié à quel point elles étaient étendues ou intéressantes”, déclare Michael Schatz, professeur d’informatique et de biologie à l’Université Johns Hopkins et autre auteur principal du même papier.
Le travail est le résultat du consortium Telomere to Telomere, qui est soutenu par le NHGRI et implique des experts en génétique et en biologie computationnelle de dizaines d’instituts à travers le monde. Le groupe s’est concentré sur le remplissage des 8% du génome humain qui restaient un trou noir génétique depuis la première ébauche de séquence. Depuis lors, les généticiens ont essayé d’ajouter ces portions manquantes petit à petit. Le dernier groupe d’études identifie environ la valeur d’un chromosome entier de nouvelles séquences, représentant 200 millions de paires de bases supplémentaires (les lettres composant le génome) et 1 956 nouveaux gènes.
« Depuis le projet du génome humain [in 2001], nous avons déclaré victoire à plusieurs reprises au cours des deux dernières décennies », déclare Evan Eichler, professeur de sciences du génome à l’Université de Washington et autre auteur principal de l’un des articles. Eichler, qui a également participé à la cartographie de cette séquence originale, dit que l’accent mis sur ce qui a été séquencé cette fois-ci est différent. “Alors que l’objectif initial du projet du génome humain était de commander et d’orienter chaque paire de bases, cela n’a pas pu être atteint car la technologie n’était pas suffisamment avancée. Nous avons donc fini les pièces que nous pouvions finir.
La promesse des nouvelles découvertes
Les régions nouvellement séquencées comprennent des sections auparavant inaccessibles telles que les centromères, les parties centrales étroitement enroulées des chromosomes qui maintiennent les longs doubles brins d’ADN organisés au fur et à mesure que les brins se déroulent, petit à petit, pour se copier et se séparer en deux cellules comme une seule cellule divise. Ces régions sont essentielles au développement humain normal et jouent également un rôle dans la croissance du cerveau et les maladies neurodégénératives. « C’est l’un des grands mystères de la biologie que tous les eucaryotes – toutes les plantes, les animaux, les personnes, les arbres, les fleurs et les organismes supérieurs – aient des centromères. C’est une partie vraiment fondamentale de la façon dont l’ADN se réplique, de l’organisation des chromosomes et de la division des cellules. Mais c’est un grand paradoxe, car bien que sa fonction existe depuis des milliards d’années, il était presque impossible de l’étudier parce que nous n’avions pas de séquence centromère à examiner », explique Schatz. “Maintenant, nous le faisons enfin.”
Les scientifiques ont également pu séquencer les longues étendues d’ADN contenant des séquences répétées, ce que les experts en génétique pensaient à l’origine qu’il ressemblait à des erreurs de copie et qu’ils ont qualifié d’« ADN indésirable ». Ces séquences répétées peuvent cependant jouer un rôle dans certaines maladies humaines. “Ce n’est pas parce qu’une séquence est répétitive qu’elle est indésirable”, déclare Eichler. Il souligne que des gènes critiques sont intégrés dans ces régions répétées – des gènes qui contribuent à la machinerie qui crée des protéines, des gènes qui dictent la façon dont les cellules se divisent et divisent leur ADN uniformément en leurs deux cellules filles, et des gènes spécifiques à l’homme qui pourraient distinguer l’espèce humaine. de nos plus proches parents évolutifs, les primates. Dans l’un des articles, par exemple, les chercheurs ont découvert que les primates ont un nombre de copies de ces régions répétées différent de celui des humains et qu’ils apparaissent dans différentes parties du génome.
“Ce sont quelques-unes des fonctions les plus importantes qui sont essentielles pour vivre et pour nous rendre humains”, déclare Eichler. « De toute évidence, si vous vous débarrassez de ces gènes, vous ne vivez pas. Ce n’est pas de la merde pour moi.
Déchiffrer ce que ces sections répétées signifient, le cas échéant, et comment les séquences de régions précédemment non séquencées comme les centromères se traduiront par de nouvelles thérapies ou une meilleure compréhension de la maladie humaine, ne fait que commencer, déclare Deanna Church, vice-présidente d’Inscripta, une société d’ingénierie du génome entreprise qui a rédigé un commentaire accompagnant les articles scientifiques. Avoir la séquence complète d’un génome humain est différent de le décoder ; elle estime que les scientifiques n’ont déchiffré qu’environ la moitié de ce que fait le génome humain.
La recherche future
Il y a encore place à l’amélioration. La nouvelle séquence provient essentiellement de la moitié d’un être humain, c’est-à-dire de la moitié du contenu génétique normalement présent dans l’ADN d’une personne. Chaque personne a deux ensembles de chromosomes, un maternel et un paternel. Chacun de ces brins d’ADN contient des versions de gènes légèrement différentes, ce qui nous donne essentiellement deux génomes. L’assemblage de ces deux génomes n’est pas une tâche anodine, et ces défis ont entravé le projet original du génome humain et ont conduit à ses parties manquantes. La technologie de séquençage à l’époque ne pouvait pas facilement séparer les copies maternelles et paternelles de l’ADN, donc si les scientifiques essayaient de faire correspondre certaines sections pensant qu’ils travaillaient avec le chromosome maternel, par exemple, ils pourraient se heurter à des zones où ils ne correspondaient pas. parce qu’ils travaillaient en fait avec le chromosome paternel. « C’est comme avoir deux puzzles dans la même boîte », explique Phillippy. “Vous devez trier quelles sont les différences et reconstruire les deux.”
Pour cette nouvelle séquence, les scientifiques ont profité d’une erreur de fécondation dans laquelle l’embryon résultant ne contient que des chromosomes paternels. La croissance résultante a été supprimée et, au début des années 2000, perpétuée en laboratoire sous la forme d’une lignée cellulaire qui est restée viable malgré son contenu chromosomique anormal. Cela a facilité l’assemblage du génome par les équipes, car elles travaillaient essentiellement avec un seul casse-tête génétique à résoudre.
En fin de compte, cependant, les chercheurs auront besoin d’un génome humain plus complet avec les séquences complètes des chromosomes maternels et paternels. C’est pour bientôt. Phillippy et d’autres travaillent avec des trios d’échantillons d’ADN de volontaires et de leurs mères et pères afin que les scientifiques puissent séparer l’ADN maternel des séquences paternelles et assembler essentiellement deux génomes séparément. Les équipes s’attendent à ce que la séquence dite du génome humain diploïde soit achevée d’ici la fin de l’année.
Déjà, déclare Winston Timp, professeur agrégé de génie biomédical à Johns Hopkins et co-auteur de l’un des articles, “le nouvel assemblage du génome rapporte des dividendes car il fournit une carte plus précise pour comprendre ce que les données que nous avions auparavant signifiaient. ” Cela inclut la recherche de nouvelles variantes qui pourraient distinguer les personnes en bonne santé de celles touchées par la maladie, par exemple, ainsi que des variantes qui pourraient exposer les personnes à un risque plus élevé de développer certaines maladies.
“Nous avons découvert des millions de variantes génétiques qui n’étaient auparavant pas connues à travers des échantillons de milliers d’individus dont les génomes ont déjà été séquencés”, explique Rajiv McCoy, professeur adjoint de biologie à Johns Hopkins et autre co-auteur. “Nous devrons attendre les travaux futurs pour en savoir plus sur leurs associations avec la maladie, mais une grande partie du travail consistera maintenant à essayer de découvrir de nouvelles variations génétiques qui n’étaient pas caractérisées auparavant.”
Même avec la version la plus complète du génome humain, les scientifiques ne réclameront probablement pas le remplacement de l’ancienne version, malgré ses lacunes et ses erreurs. C’est parce que les décennies de travail sur la génétique humaine ont rendu cette ancienne version beaucoup plus annotée que la nouvelle – semblable à la différence entre votre copie préférée du livre, avec vos notes manuscrites et surlignées dans les marges, et une nouvelle copie de la librairie . “Un génome est seulement aussi bon que son annotation”, dit Eichler. “Tous les laboratoires cliniques et de recherche ont construit des décennies de données basées sur l’ancien génome rempli de lacunes. Refaire tout ce travail pour n’importe quel laboratoire individuel serait horrible. Il prédit que de nombreux laboratoires passeront progressivement à l’utilisation du nouveau génome en comparant d’abord des ensembles de données plus petits lors d’un test pour voir à quel point les informations qu’ils génèrent à partir du nouveau génome sont plus riches et plus complètes. Comme pour le génome humain original, le nouveau est également publié sur une base de données publique à l’usage de tout scientifique. “Pour l’instant, les deux génomes seront conservés, il n’y aura donc pas de remplacement”, dit-il.
Dans les années à venir, les chercheurs commenceront également à générer davantage de génomes complets, en utilisant à la fois l’ADN maternel et paternel, pour aider les scientifiques à identifier les meilleures cibles pour les nouvelles thérapies et à améliorer la compréhension du développement et de l’évolution humains. Plus ils ont de génomes, plus des modèles potentiellement importants se démarqueront, ce qui pourrait conduire à une nouvelle compréhension de la maladie humaine et à de nouveaux traitements pour eux. En fin de compte, l’objectif est que chaque personne puisse faire séquencer son génome complet dans le cadre de son dossier médical, ce qui permettrait aux médecins de comparer ces séquences à celles de référence et de déterminer quelles variations pourraient contribuer à des maladies spécifiques.
“Cela présente au monde un chromosome supplémentaire que nous n’avons jamais vu auparavant”, déclare Karen Miga, professeur adjoint en ingénierie biomoléculaire à l’Université de Californie à Santa Cruz et auteur principal de l’un des articles. “Nous avons de nouveaux paysages, de nouvelles séquences et l’opportunité et la promesse de nouvelles découvertes.”
L’excitation dans la communauté génomique et médicale est palpable. “Alléluia, nous avons enfin terminé un génome humain, mais le meilleur reste à venir”, a déclaré Eichler lors d’un briefing. “Personne ne devrait voir cela comme la fin, mais le début d’une transformation non seulement dans la recherche génomique mais aussi dans la médecine clinique.”
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